היתרונות של ייצור צינורות קפילאריים עשויים סיליקה מאוחדת טהורה ביישומים רפואיים

מגוון רחב של התקנים רפואיים כולל צינורות (tubing) לשם הספקה מבוקרת של חומרים טיפוליים. התקנים אחרים משתמשים בצינורות קפילאריים (נימיים) לשם בקרת זרימה המונית של נוזלים וגזים המסייעים בהם. קצב ההספקה הוא בעל חשיבות קריטית עבור הטיפול הרפואי המיוחד. טבלה 1 מספקת רשימה מקוצרת של יישומי צנרת בזירה הרפואית. הבחירה של מצע הצנרת המתאים ביותר מהווה שיקול יסודי של תכנון ההתקנים הרפואיים.

תכונות-יסוד שיש לאמוד כוללות לעתים קרובות סוגיות כמו הרכב ומאפייני החומר, אינרציית המשטח, ההתאמה הביולוגית, ההדירות הממדית, הגמישות ותרומת ההתקן לעלות. בעל חשיבות זהה הוא הצורך להשתמש בחומר שפופרות המאפשר בניית אב-טיפוס יעיל, מהיר, עם השקעת הון מזערית, יציבות והתפתחות מוצר יעילה. השימוש בשפופרות סיליקה (דו-תחמוצת הצורן) מאוחדת (fused) טהורות משיג זאת, ויתרונות רבים אחרים, והופך אותן לאידיאליות עבור מגוון רחב של יישומים רפואיים.
מהי סיליקה מאוחדת?
נים של סיליקה מאוחדת טהורה מיוצר על-ידי משיכה של מצעים מעוצבים מראש טהורים מאוד בתוך שפופרות קפילאריות ליניאריות (1). המצעים המעוצבים מראש מסונתזים מ-tetrachloride של סיליקון טהור מאוד על-ידי הריאקציה המוצגת במשוואה 1 להלן, המייצרת זכוכית סיליקון דיאוקסיד טהורה:
משוואה 1:
SiCl4+2H2+O2 -> SiO2+ 4HCl
דיאוקסיד הסיליקון הוא הטהור ביותר מכל החומרים עשויים זכוכית, עם תוכן איון מתכתי ברמה ה-sub-ppm. דבר זה גורם למשטח לא-קטליטי בעל קורוזיה נמוכה בהשוואה לחומרי שפופרות מתכתיים. כמתואר באיור 1, ציפוי מגן חיצוני, העומד בפני חיכוך משמש בד”כ, עם הציפוי הנבחר על-פי דרישות היישום.
Polyimide הוא לרוב הציפוי הנבחר מאחר שהוא מציע התנגדות בפני חיכוך אף כאשר הוא מונח בשכבות דקות. ניתן לעיין ב-ISO-10993 biocompatibility for polyimide over fused silica, כאשר משתמשים ב-NAMSA עבור כל הבדיקות. ניתן להשיג תכונות ציפוי ייחודיות על-ידי ערוב של תוספים אל שרף הציפוי לפני ההתקשות, כאשר האטימות לרדיו היא דוגמה מובילה. לצורכי דיון זה, יובא בחשבון ה-polyimide coated fused silica capillary tubing.

מערכות הספקה ושאיפה של נוזלים
הספקה ובקרה של תרופות
קטטרים
הספקת חמצן/גז מרדים
משאבות אינפוזיה
דגימה ובדיקה של דם
דיאליזה
מערכות ספציפיות BBB

טבלה 1. שפופרות ביישומים רפואיים

הנים הוא מאוד חזק וגמיש
החוזק למתיחה שלו: ~700kpsi
משטחים פנימיים חלקים כראי
rms:<7 nm
משטחים אינרטיים ובעלי טוהר גבוה
תוכן איוני מתכתיים אינרטיים: <0.2 ppm
תחום רחב של קוטרים פנימיים
פריטים תקניים עד 2µm
מגוון של סיומות של המשטח הסופי
ניצבות: <30

טבלה 2: מאפיינים מכניים עיקריים

מה עושה את הסיליקה המאוחדת ליחידה במינה?
מבחינה מכנית, סיליקה מאוחדת טהורה מציעה מאפיינים ייחודיים אחדים, כאשר עיקריהם מוצגים בטבלה 2. בנוסף למאפיינים דלעיל, לצינורות מסיליקה מאוחדת יש שילוב מצוין של גמישות וזיכרון. כמו ברוב החומרים, הגמישות תלויה בממדים. בקרת האפיצות היא ללא מתחרה בהשוואה לאופציות של שפופרות רפואיות המשמשות לרוב. לדוגמה, קוטר פנימי של נים 50µm ניתן לייצר בדיוק של ±1µm. השילוב של אפיצויות מחמירות ומשטחים דמויי-ראי עושה את הצנרת הנימית לאידיאלית עבור בקרת זרימה מדויקת בהתקנים רפואיים. האינרציה של המשטחים ממרבת את הפעילות הוירלית ושל פרוטאינים במהלך מתן של טפולים כגון אלה. החוזק והגמישות עושים את הנימים מסיליקה מאוחדת לאידיאליים כאשר מנתבים אותם דרך catheters או עבור תכנונים קומפקטיים בהתקני הענקת תרופות רפואיות חד-פעמיות. למשטחים מעובדי-לייזר יש ביצועים מוכחים בהקטנת הגירעון (nucleation) של גזים מומסים. כאשר דרוש משטח סופי פחות מחמיר, ניתן לשסע או לחתוך לפי מידה את הסיליקה המאוחדת. האוטומציה של תהליכי החיתוך מובנת היטב וניתן לממשה בהצלחה כאשר נפחי הייצור עולים.

יתרונות התכנון של סיליקה מאוחדת
יתרונות התכנון של צנרת נימית מסיליקה מאוחדת הם רבים. בין היתרונות החשובים ביותר היא הזמינות של מוצרים “על המדף” עבור ייצור אבטיפוס בשלב המוקדם, גמישות לשינויי המפרט במהלך מחזור התכנון, שינויי ממדים יעילים עד לייצור בקנה מידה מלא, וביצועים מוכחים במרחב היישום.
לסיליקה המאוחדת הטהורה היסטוריה ארוכה במדעים האנליטיים והקליניים במגוון רחב של יישומים. כתוצאה, מגוון רחב של מוצרים תקניים זמינים, כולל מעל 70 מוצרי מלאי המתחילים מקוטרים פנימיים של 2µm ועד 750µm. בעזרת שתי סדרות של קוטרים חיצוניים ראשיים (לדוגמה 150µm ו-63µm3) בניית אב-טיפוס ובדיקתו הן מהירות ויעילות לעלות. לדוגמה, צנרת סיליקה מאוחדת בעלת polyimide בקוטר חיצוני של 363µm זמינה עם 15 קוטרים פנימיים שונים. דבר זה מציע יתרונות משמעותיים בבניית אבי-טיפוס וייטוב המערכת. עבור מערך קבוע של תנאי ניסוי ותוך שימוש בצנרת נימית באותו אורך וקוטר חיצוני, ניתן לשנות את קצב הזרימה ב-6 סדרי גודל פשוט על-ידי שימוש בקוטרים פנימיים שונים של נימים במלאי.
לגבי מקרים שהקוטר הפנימי התקני והאפיצות אינם תואמים את צורכי התכנון המדויקים, ניתן לבצע בניית אב-טיפוס מהירה בממדים ואפיצויות מיוחדים. ברוב המקרים משתמשים באותם חומרי גלם, כך שלא נוצרים פיגורים בשל רכישת החומרים. מאחר שתהליך הייצור מאפשר התאמה קלה של הפרמטרים הממדיים, זמני ההמתנה הם לרוב קצרים וחיובים הנדסיים חד-פעמיים נדרשים אך לעתים רחוקות. במקרים בהם אפיצויות הקוטר הפנימי ממוזערות כדי להקטין את שונות (variance) ההתנגדות לזרימה, דרושה בדיקה יותר תדירה של הפרמטרים הממדיים.
יצירת גיאומטריות מיוחדות, בעלות חתך ייחודי (לדוגמה מרובעות או מלבניות) איננה נדירה. דבר זה מתאפשר במעבדת ייצור זכוכית מקומית.
יכולת ההרחבה היא תמיד מעניינת בשעה שהמוצרים עוברים לייצור מלא במהלך חשיפת השיווק. במוצרי סיליקה מאוחדת טהורה בניית כלים לאב-טיפוס במהלך שלב התכנון ניתנת להמרה ישירה לייצור בכמויות גדולות; ברוב המקרים אין צורך בכלים נוספים או השקעת הון. אותן המערכות משמשות בשעה שמייצרים כמות של 100m לאב-טיפוס או מייצרים קילומטרים של מוצרים. התיישנות של חלקים במהלך חיי היישום הרפואי היא נדירה במקרה הטוב ביותר. עבור כל המטרות המעשיות ייצור הכלים הייחודי לשם בקרת ממדים כאשר מתכננים נימים מסיליקה מאוחדת ייחשב כבלתי-מתכלה. ניתן להפוך לאוטומטיות פעולות של ערך מוסף, כגון חיתוך, ביקוע ואריזה, כנדרש בהתאם לכל מיקרה.
נתונים בולטים על השימוש בנימים של סיליקה מאוחדת ביישומים רפואיים ניתן למצוא בספרות. היישום הבולט הוא ניהול קצב הזרימה בהתקני הענקת טיפולים. בעלי עניין אמיתי הם אותם היישומים הדורשים בקרת זרימה מדויקת, קצבי זרימה נמוכים ביותר, ואלה הדורשים צינורות נימיים בעלי זיכרון נמוך וגמישות גבוהה. שימוש בצינורות בעלי קוטר קטן ובקרה מדויקת הוא מתאים ביותר עבור יישומים כאלה, כאשר מאמצים אחרונים על מערכות חסימת הדם במוח מהווים תחום של עניין גובר (2, 3). מערכות הספקת תרופות מתכלות כוללות לעתים קרובות אחד או יותר יחידות של נימים מסיליקה מאוחדת כמרכיב של בקרת ההספקה.

סיליקה מאוחדת כנגד ייצוק צינורות מתכת ו-PEEK
במאמץ להבין טוב יותר אחדים מהמאפיינים העיקריים של נימי סיליקה מאוחדת, מוצעת סידרה של השוואות. חומרים בעלי ממדים דומים נשקלו. אלה כללו 304 שפופרות אל-חלד היפודרמיות 33Ga (לדוגמה HTX-33R) עם 107µm, נימי PEEK מושחל (extruded) (לדוגמה IDEX 1571) בעל 100µm (קוטר פנימי) וסיליקה מאוחדת מצופה polyimide (לדוגמה Polymicro TSP100375) בעל קוטר פנימי של 100µm. איור 3 מסכם את חוזקי המתיחה המושווים של חומרים אלה.
נימים של סיליקה מאוחדת מציגים חוזק מתיחה יוצא מן הכלל בשל הטוהר הגבוה שלהם, וחוזק זה נשמר על-ידי ציפוי עמיד בפני שחיקה וטכניקות טיפול נאותות. איור 4 מציע השוואה של אפיצויות הקוטר הפנימי במיקרומטרים, כמו גם סיומת המשטח של החומר המבוטא כחספוס ממוצע בננומטרים.
מבחינת בקרת קצב הזרימה, הבדלי האפיצות בקוטר הפנימי הם בצורה בולטת לטובת השימוש בנימים של סיליקה מאוחדת. זהו גורם קריטי שיש לשקול כאשר מבקשים לתכנן ולממש מערכות בקרת קצב זרימה עבור הספקת תרופות. מבוססים על אפיצויות של קוטר פנימי של שפופרות בעלות קוטר דומה, הנימים של סיליקה מאוחדת יכולים להציע שונויות בקצב הזרימה שהן בקלות בסדר גודל אחד פחות מאשר PEEK או אל-חלד.
יתירה מזו היא התוספת של תרומת סיומת המשטח על קצב הזרימה, כאשר בקצבי הזרימה שניתן לחזור בהם ולנבא אותם יימצאו כאשר תרומות סיומת המשטח הם ממוזערות. בנושא סיומת משטח ידוע, השפעות הריאקטיביות של המשטח והאינרציה הנראית מיוחסות אופיינית לשטח המשטח הכולל. ככל שהשטח חלק יותר כך יופחת שטח המשטח ולכן, הריאקטיביות הנקייה של החומר תהיה נמוכה יותר. השילוב של חוזק גבוה, אפיצויות קוטר פנימי מדויקות וסיומת משטח ללא מתחרה מבדילות בין הסיליקה המאוחדת מחומרי צנרת אחרים בשימוש רגיל, במיוחד בתחום מערכות בקרת קצב הזרימה.
שיקולים אחרים בבחירת סוג החומר כוללים קורוזיה, התנגדות ל-UV, השפעת הלחות וחיי המדף. לפלדת אל-חלד, מטבעה, יש משטח ריאקטיבי וכאשר היא חשופה ללחות, הקורוזיה היא תמיד מסוכנת. חיי המדף יכולים להיות מושפעים בהחלט מסוגיה זו, כך שיש לנקוט השגחה מיוחדת כדי לשמור על החומרים יבשים במהלך האכסון. PEEK הוא מצוין ביחס לקורוזיה , ועל אף שהוא יכול לספוג לחות, הוא נחשב לבעל סוגיות ריאקטיביות מוגבלות. PEEK, שהוא חומר פולימרי, סובל מבעיות זיכרון. הוא מסופק לעתים קרובות בסלילים ועבור יישומים רבים יש לחזק אותו פיזית לפני השימוש כדי למנוע סוגיות שיפוע בהתקנים מיוצרים. כמו ברוב הפולימרים, התדרדרות הדרגתית ב-UV עשויה להדאיג. סיליקה מאוחדת מונעת רבות מסוגיות אלו. יש לה זיכרון מצוין, משטחי ריאקטיביות נמוכים. אם כי משטח הזכוכית יכול לספוג מים, אין לכך השפעה מרובה מאחר שרוב ההתקנים הרפואיים משמשים להעברת חומרי טיפול מבוססי מים. Fused silica הוכיח חיי מדף מצוינים, אם חוזק מתיחה הנופל רק במעט לאחר 20 שנה בתנאי אכסון אופייניים.

סיכום
ייצור צינורת נים הוא מצע אידיאלי עבור יישומים רפואיים רבים בשל הגמישות שלו, החוזק הגבוה, האינרטיות של המשטח והמשטח הפנימי דמוי-מראה. ייצור אב-טיפוס מהיר וקלות יכולת ההרחבה לנפחי ייצור גבוהים מבלי לגרום להשקעת הון משמעותית, עושים אותו לפיתרון חומרים מושך, יעיל לעלות. מאחר שניתן לייצר אותו באפיצויות מדויקות ובקוטרים פנימיים הרבה מתחת לכל מה שניתן להשגה בצורה שוטפת עם חומרי צנרת אחרים, הנימים בסיליקה מאוחדת מציעים יתרונות תכנון ללא תחרות.

סימוכין
(1) “Drawn Glass and Glass Tubing”, The Book on the Technologies of Polymicro, Polymicro Technologies Publication, p. 1-3, (2011).
(2) M.T. Krauze, J. Forsayeth,J.W. Park, & S.Bankiewicz, Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 11 Nov 2006 pp
2493-2504
(3) A.S. Beutler, Molecular Therapy vol. 18 No.4 April 2010 pp 670-67