האתגרים הטכנולוגיים בפיתוח שתלים אקטיביים

בשנים האחרונות פותחו מגוון רחב של התקנים המושתלים בגוף האדם, כגון: קוצבי לב, חיישנים, מסתמי לב, סטנטים משחררי תרופה וכדומה. התקנים אלו חשופים לתגובות הנוצרות בגוף מיד לאחר ההשתלה ואשר במקרים רבים עלולים לגרום לכשל פונקציונאלי ולאובדן חיי אדם. במאמר זה אציג את האתגרים הטכנולוגיים במסגרת פיתוח של מכשור רפואי (שתל אקטיבי) והדרכים להתמודדות מול אתגרים אלו, על מנת לפתח שתלים בעלי אמינות

ועמידות לאורך זמן. יוצג מבנה עקרוני של שתל אקטיבי,יפורטו אתגרי הפיתוח בהקשר של אריזה ואינקפסולציה וכן מרחב האילוצים בראיית המוצר כמערכת ושיקולי התכן שיש להתחשב בהם בשלבים הראשוניים של פיתוח המוצר.

מאז השתלת קוצב הלב הראשון בשנת 1958 נעשו מחקרים והושקעו מאמצים טכנולוגיים רבים לפיתוח מיכשור רפואי שיוכל להתמודד בפני האתגרים שמציבה הסביבה שבגוף האדם. אתגרים אלו כוללים עמידות חומרים בסביבת הגוף, גודל והספק סוללה, תקשורת אלחוטית מתאימה, שחיקה וירידה בביצועי המכשור במשך חיי המוצר בגוף. כיום נעשה שימוש נרחב בשתלים החל משתלים בתחום אורטופדיה ואסטטיקה וכלה במכשירים מושתלים בעלי יכולת חישה, גירוי חשמלי ושחרור תרופה באופן מבוקר. מכשירים אלו נועדו לשפר את איכות חיי המטופל אך גם במקרים רבים לסייע בהצלת חיים. מומחים מעריכים כי 10% מהאמריקאים או 1 מתוך 17 אנשים במדינות המתועשות, נושאים בגופם מכשיר מושתל. ניתן להבחין בשני סוגים עיקריים של שתלים: פסיבי (אורטופדיה, מסתם, תחום דנטלי) ואקטיבי (הכוללים מעגל אלקטרוני לחישה ו/או גירוי חשמלי). בשוק קיימים מכשירים מושתלים אקטיביים (Active Implantable Device) כגון: שתל לשיפור השמיעה (Cochlear Implant), קוצבי לב (Pacemakers), שתל לטיפול בפרקינסון, שתל לטיפול באפילפסיה (Vagus nerve stimulation), שתל לשיפור הראיה

(Retinal Implant). שתלים אקטיביים אלו (ראה איור מס 1) כוללים בדרך כלל מעגל חשמלי שדורש מארז מיוחד על מנת להגן עליו מפני הסביבה הביולוגית ומפני נוזלי הגוף, שעלולים להקטין את אורך חיי המוצר ולהוביל לכשל או במקרים מסויימים לאובדן חיי אדם.

מבנה אופייני של שתל אקטיבי

ניתן לתאר באופן פשטני מבנה אופיייני של שתל אקטיבי הכולל את המרכיבים הבאים (איור מס 2):

 חומר מצע (Substrate material): בסיס המשמש להשמת רכיבים אלקטרוניים ואשר עשוי בדרך כלל מסיליקון, זכוכית, חומר קרמי, או חומרים פולימריים הקיימים עבור ייצור מעגל גמיש/קשיח.

 רכיבים אלקטרוניים: רכיבים בודדים בשיטת השמה על גבי המצע (SMD), מעגל משולב (Die), מעגלים ארוזים (House Integrated Circuit).

 סנסור: כגון אלקטרודות, אקטואטור, MEMS.

 סליל/כבל (wires): לשם חיבור בין הרכיבים או לצורך יצירת אנטנה/סליל.

 אריזה/מארז: מארז אטום או לא אטום לצורך הגנה על הרכיבים האלקטרוניים.

הסביבה הביולוגית, השתל ומנגנוני כשל אופיינים

הסביבה הביולוגית תמיד תגיב לנוכחותו של אובייקט זר שהושתל בגוף. הבנה נכונה של התגובות ותופעות הלוואי שעלולות להתפתח כתוצאה מנוכחות של שתל, יאפשרו לתכנן בצורה נכונה מוצר שיהיה עמיד לאורך זמן רב בגוף האדם. עיקר התגובות והתופעות שמתפתחות כחלק מהאינטרקציה בין השתל לבין הסביבה הביולוגית הינן: ספיחת חומרים מהגוף לשתל, קורוזיה, תגובות אלקטרוכימיות, תגובה דלקתית ומאמצים מכאניים. תגובות אלו עלולות להוביל למספר מנגנוני כשל אופיינים שבסופו של דבר יובילו לירידה בפונקציונאליות של המכשיר או אף לכשל מוחלט. בין מנגנוני הכשל האופייניים שעלולים להתרחש, ניתן לציין את העיקרים שבהם (איור מס 3,4): קורוזיה גלוונית, זרם זליגה ברכיבי המעגל, ספיחת נוזלים ומאמצים מכאניים על גבי מעטפת ההגנה של המעגל החשמלי. תגובה דלקתית סביב השתל הינה אחת התגובות האופייניות שמתרחשות לאור נוכחותו של גוף זר. תגובה דלקתית תיצור מעטפת פיברוטית סביב השתל במטרה לבודד אותו מהרקמות שבסביבתו. תגובה זו יוצרת מעין אינקפסולציה סביב השתל שמבודדת אותו מול הרקמה/השריר אך גם תיגרום לירידה בביצעוי המכשור עד כדי כשל.

דרכי הגנה

עבור שתלים אקטיביים הכוללים מעגל חשמלי ורכיבי תקשורת נוספים נדרש להגן באמצעות מארז או מעטפת הגנה שתפקידם למנוע חדירת לחות ונוזלים אך גם כדי להגן מפני מאמצים מכאניים. קיימים שתלים אקטיביים הכוללים סנסור בתוך יחידת בקרה מרכזית שאחראית על חישה והעברת נתונים (back telemetry) בשידור אלחוטי למקלט המצוי מחוץ לגוף. מקור האנרגיה להפעלת המערכת מגיע דרך העברת האנרגיה בין היחידה שמחוץ לגוף לבין היחידה המושתלת, באמצעות אינדוקציה בין סלילים או באמצעות סוללה שמצויה בתוך השתל. כאמור, תופעות כגון קורוזיה וחדירת לחות ונוזלים יובילו לירידה מואצת בביצועי המערכת עד כדי כשל מוחלט.

קיימות שתי שיטות מקובלות לביצוע הגנה באמצעות הוספת מארז או באמצעות ציפויים היוצרים אינקפסולציה סביב השתל :

 מארז לא אטום

 מארז אטום

מארז לא אטום ושיטות אינקפסולציה: שימוש בפולימרים שמספקים מכשול טוב כנגד לחות ומים ויוצרים שכבת אינקפסולציה סביב המעגל החשמלי. עובי השכבה וסוג חומר הפולימר (אפוקסי, סיליקון וכדומה) קובעים את אורך הזמן שהשתל יכול לתפקד עד אירוע כשל, דבר שנדרש להיבדק באמצעות מתקני בדיקה ומודלים של חיות, שעליהם נרחיב בהמשך.

מעגלים חשמליים פשוטים, בעלי עוצמת מתח וזרם נמוכים, ניתן לצפותם בפולימרים היוצרים אינקפסולציה המגינה על השתל לאורך מספר חודשים עד שנים (ראה איור מס 5). דוגמה אחת לכך היא השילוב בין פארלין כשכבת הגנה מפני נוזלים ועליה יצירת שכבה נוספת של סיליקון למניעת חדירת יונים ומלחים. השילוב בין השכבות הללו מחייב טיפול והכנה של חומר המצע וכן הכנה טובה בין השכבות על מנת להבטיח הידבקות מלאה וללא חללים.

מארז אטום: מארז אטום נועד בעיקר לשתלים שנדרשים לתפקד לאורך זמן רב ואשר כוללים: סוללה, רכיבים חשמליים, מצע של חומרים שלא בהכרח בעלי התאמה ביולוגית, מעגל חשמלי בעל עוצמות מתח וזרם גבוהים. במקרים כאלו אינקפסולציה באמצעות שכבות פולימר, איננה מספקת ויש לשקול תכנון של מארז אטום. פיתוחי מארזים אטומים למוצרים רפואיים, קיבל תנופה רבה לאור הניסיון הרב שנצבר בפיתוח מערכות לחלל ולתחום התעופתי/צבאי, ששם המערכות פועלות בתנאי סביבה קשים. גלאים, מערכות אופטיות, מערכות שידור RF/מיקרוגל, מחייבות מארזים אטומים על מנת לאפשר למערכות פעול לאורך זמן ובאופן אמין וזמין. החומרים המקובלים שבהם משתמשים ליצירת מארז אטום הינם: זכוכית, טיטניום, חומרים קרמיים, MP35N. טיטניום וכן MP35N בעלי עמידות גבוהה בפני קורוזיה, בעלי חוזק מכאני גבוה ויכולת עיבוד קלה יחסית.

למארז מחומרים מתכתיים ישנו חסרון משמעותי בעיקר שמדובר במערכות המבוססות על צימוד אלקטרומגנטי. המארז יוצר הנחתה משמעותית בשדה המגנטי בגין יצירת זרמי מערבולת (Eddy current), דבר שמנחית את הצימוד בין הסלילים שנמצאים בשתל וביחידה החיצונית. ביישומים מעין אלו ניתן להשתמש במארז מזכוכית או מחומר קרמי. למארז מחומר קרמי יש עמידות גבוהה באימפקט וקשיחות מכאנית גבוהה יותר מאשר מארז מזכוכית. שני החומרים האלו הינם אינרטים ולא יוצרים כל הפרעה בשדה המגנטי ובעוצמת השידור. במערכות מסוימות, הסלילים מצויים מחוץ למארז, אך גם במקרה זה יש לבצע הגנה על הסליל. חדירת לחות ונוזלים לתוך הסליל יוצרים שינויים במקדם הדיאלקטרי והנחתה של עוצמת הסליל (Q factor). תופעות אלו יורידו את ביצועי המערכת לאורך הזמן, דבר שיש למנוע אותו ולכן במקרים רבים מצפים את הסלילים בשכבה פולימרית שיוצרת אינקפסולציה יעילה ומונעת ירידה בביצועים.

שיקולי תכן בפיתוח מארז לשתלים אקטיביים

עוד בטרם נחליט אם ליצור שכבת הגנה פולימרית לא אטומה או לפתח מארז אטום, נדרש להתיחס למספר שיקולים טכניים שיסייעו לתכנן שתל עמיד לאורך זמן. אורך חיי המוצר: כמה זמן מיועד השתל לתפקד בתוך הגוף? האם מדובר בחודשים או שנים רבות? מאפיייני המעגל החשמלי: האם המעגל עם/בלי סוללה, מה רמת עוצמת מתח/זרם? שתלים שלא כוללים סוללה ורמת המתח והזרם נמוכים, יכולים בהחלט לקבל הגנה טובה באמצעות אינקפסולציה של שכבות פולימרים. התאמה ויציבות ביולוגית: בשלב ראשון של התכנון רצוי לבצע בחירה נכונה של חומר המארז וחומר המצע של המעגל החשמלי על מנת לוודא (באמצעות ניסויים) שהחומרים שנבחרו בעלי התאמה ויציבות ביולוגית. עוצמת הכוחות המכאניים: מה עוצמת הכוחות הפועלים על השתל בגוף ובעת תהליך ההשתלה? עוצמתם תיקבע את סוג החומר ומידת קשיחותו או גמישותו. צורה, מבנה וגודל המעטפת החיצונית: השאיפה ליצור צורה אוירודינאמית, שתל קטן ככל האפשר ומעטפת מחומרים בעלי התאמה ביולוגית על מנת להקטין את החתימה ולצמצם את התגובה הנגדית של הגוף. תנאי שפה של השתל (boundary conditions): קיימת חשיבות לחקור ולהבין את האיזור שאליו השתל אמור להיות מקובע. במסגרת זו יש להגדיר את תנאי השפה מבחינת מימדי השתל, הכוחות המאכניים הפועלים עליו, תנאי הסביבה מבחינת הנוזלים שבאים עימו במגע והמאפיינים שלהם. פני שטח חיצוניים: טיב פני שטח חלקים ללא חורים ושאינם פורוזיביים, יביאו לידי הקטנת התגובה הדלקתית של הגוף לנוכחות השתל. יתרה מכך, טיב פני שטח איכותיים ללא חללים, יאפשרו לבצע סטריליזציה באופן קל יחסית, עם תהליכי וולידציה לא מורכבים.

שינויים בעוצמת הסיגנל והחישה של המיכשור: השכבה הפיברוטית שנוצרת סביב השתל עלולה לגרום להגדלת התנגדות חשמלית (אימפדנס) ולירידה עם הזמן ביכולת החישה ובעוצמת הסיגנל המועבר לרקמה או ליחידה החיצונית. במסגרת פיתוח שתל אקטיבי יש לקחת בחשבון עובדה זו ולתכנן את עוצמת הסיגנל עם שולי ביטחון מבחינת עוצמה חשמלית ויכולת גירוי בתחום רחב יותר של עוצמות. בחירת חומרים: הגדרת אורך חיי המוצר בתוך הגוף, הינו קריטריון משמעותי בקביעת החומרים המרכיבים את השתל והמארז כולו. חומרים אלו יקבעו את אורך חיי המוצר, מידת עמידותו ויציבותו מבחינת חשמלית ומבחינת יציבות פרופיל השידור לאורך זמן. הכנת פני שטח: במיוחד כשמדובר בשימוש בפולימרים ודבקים נדרש ליצור תנאים מיטביים על מנת להבטיח הדבקה מיטבית בין השכבות. השיטות המקובלות הינן: אקטיבציה, צריבה של פני השטח ושימוש בחומרים המשפרים (primers/promoters) את ההדבקה. הכנת פני שטח נכונה ושיפור ההדבקה בין השכבות השונות, מונעת היווצרות חללים ומזהמים. בשתלים אקטיביים הכוללים אלקטרודות לגירוי חשמלי, מומלץ לשקול טיפול פני שטח למתכת המרכיבה את האלקטרודה ואשר נמצאת במגע עם הרקמה, לצורך הקטנת ההתנגדות החשמלית (אימפדנס) דבר שיאפשר הגדלת כמות המטען החשמלי המועבר לרקמה לצורך גירוי.

תהליכי השמה וייצור: יש להקפיד כי תהליכי הייצור יהיו מבוקרים ובתנאי נקיון מתאימים, כדי להימנע ממזהמים ופגמים בשכבות ובחומרים המגינים על הרכיבים החשמליים. בחירה וניהול יצרנים/קבלני משנה: בחירה של יצרנים מתאימים לייצור והרכבת השתל הינה מרכיב מרכזי באיכות ובאמינות המוצר הסופי. מנסיוני, קשה למצוא יצרן אחד שכולל ״תחת קורת גג אחת״ את כל היכולות הדרושות מרמת המעגל עד רמת המוצר המוגמר.הדבר מחייב תחילה בנייה של מפרט דרישות וקריטריוני בחירה לקביעת קבלני המשנה שנבחר. כמו כן יש להגדיר הוראות עבודה קפדניות, תוכנית אבטחת איכות למוצר, וולידציה של תהליכי הייצור, קיום תהליכי הסמכה ובקרה למול היצרן ופיקוח וניהול של שרשרת אספקה למול מספר היצרנים הנדרש.

אתגרי הפיתוח ומרחב האילוצים בראיית המוצר כמערכת

כבר בשלבים מוקדמים של הפיתוח ועוד בטרם סיכום תצורת התכן הראשוני, מומלץ לבצע ניתוח סיכונים (risk analysis) ולאתר גורמי כשל אפשריים ברמת המערכת. התהליך הינו תהליך איטרטיבי, מתמשך וחוזר על עצמו, עד אשר מושג מענה מיטבי ומספק הכולל מצד אחד מענה לאופיון הטכני של המערכת ומנגד נותן מענה לאותם גורמי סיכון שאותרו ונלקחו בחשבון במהלך כל תהליך הפיתוח.כל רכיב, כל חומר שנבחר צריך להיבחן לגבי מידת השפעתו ותרומתו לאמינות המוצר ואורך חייו. תהליך זה צריך להיעשות תחת התחשבות במרחב האילוצים והדרישות הטכניות תוך יצירת איזון בינם לבין הדרישות הפונקציונאליות, אורך חיי המוצר וגורמי הסיכון. במרחב האילוצים והשיקולים ניתן לכלול את הנושאים הבאים:

 מענה לדרישות הטכניות שהוגדרו באופיון (בכלל זה אורך חיי המוצר, אופן השימוש, פונקציונאליות של המוצר, אמינות וכדומה).

 משך זמן הפיתוח והייצור (האם הפתרון המוצע ניתן ליישום בקבועי הזמן והתקציב שעומדים לרשותנו)

 עלות ומורכבות המוצר (האם העלות תואמת את ציפיות השיווק, האם המוצר ניתן לייצור על ידי מספר יצרנים או מורכב מטכנולוגיות שאינן זמינות ומתהליכים מאוד מורכבים שמעלים באופן ניכר את עלות הייצור?)

 איכות וייצוריות (היכולת לייצור מוצר שניתן לייצרו סידרתית עם חזרתיות גבוהה, אחוזי ניצולת ואיכות גבוהים)

חידושים ומגמות טכנולוגיות בתחום

תחום השתלים האקטיבים, בעלי יכולת חישה וגירוי חשמלי, הינו מתקדם בשנים האחרונות ויש לא מעט מוצרים חדשים בתחום זה. טכנולוגיה של מזעור רכיבים חשמליים מסייעת רבות בהקטנת החתימה של השתל ולהקטנת התגובה הנגדית של הגוף, אך מציבה אתגרים מבחינת דרישות איכות גבוהות בייצור וזאת על מנת להבטיח שלא יהיו פגמים, אפילו זעירים ביותר.

לאחרונה נעשו מספר מחקרים וניסויים בחומרים שעד כה נעשה בהם שימוש בעיקר עבור אפליקציות בתחום החלל והצבאי. מדובר בפולימר () Liquide Crystal Polymer, שהוא בעל תכונות ויתרונות רבים שניתן לנצלם עבור שימוש כחומר לבניית מעגל חשמלי וכחומר מבנה למארז. התכונה החשובה של חומר זה הינה שיש לו מקדם דיאלקטרי נמוך ויציב מאוד יחסית. החומר כבר כיום משמש כחומר מצע לבניית מעגלים מודפסים אך כפי שצויין, נעשו מספר מחקרים וניסויים תוך שימוש בחומר זה כדי לבנות מארז כמעט אטום.

קיימים פיתוחים חדשים שנועדו להקטין את התגובה הדלקתית שנוצרת בגוף וזאת באמצעות ציפוי של השתל בחומר ביולוגי. מדובר בציפוי הידרוג’ל אנטי דלקתי המשוחרר לסביבה באופן הדרגתי ובאופן איטי. ציפוי זה מחקה את רקמות הגוף ובכך מקטין משמעותית את התגובה הדלקתית, דבר שמוביל לשמירת פונקציונאליות של החיישנים והשתל בכלל.

ישנם פיתוחים חדשים הכוללים יחידת בקרה מושתלת עם מעגל חשמלי זעיר, מבוסס על משדר זעיר בעל צריכת זרם מאוד נמוכה (<mA6) וקצב תקשורת אלחוטית RF והעברת נתונים בנפח ומהירות גבוהה.מעגלים אלו כוללים סנסורים לאיסוף נתונים על מצב החולה והאיזור המטופל ובאמצעות back telemetry משדרים למקלט חיצוני מידע חיוני על מצב השתל ומידע נוסף על הפרמטרים המשמשים לטיפול בחולה. מידע זה מעובד במקלט חיצוני וזאת לצורך ביצוע אופטימזציה וכיול הפרמטרים לטיפול בחולה תוך ניצול אופטימאלי של מקור האנרגיה. המידע מועבר למקלט חיצוני אשר אוגר את הנתונים או שולח אותם בתקשורת אלחוטית Bluetooth או ישירות דרך סמארטפון, למאגר נתונים בענן (cloud). מידע זה מאפשר תקשורת ישירה מרחוק, בין החולה לבין המרכז הרפואי או הרופא, על מנת לבצע איבחון של מצבו וקביעת אופן הטיפול.

פיתוח מתמיד של טכנולוגיות חדשות בתחום מיזעור רכיבים,שיפור ביכולות תקשורת והעברת נתונים בצד פיתוח חומרים וציפויים חדשים, מובילים כולם לשיפור מתמיד ביציבות הביולוגית של המיכשור ומאפשרים שיפור מתמשך בעמידות ובתפקוד לאורך זמן תוך הגדלת יעילות הטיפול לצורך שיפור איכות חיי החולים והקטנת שיעור התמותה.