על רקע מגפת הקורונה (COVID-19) התברר שתעשיית התרופות לא מצליחה למצוא פתרונות מהירים ואמינים לאבחון, מניעה וטיפול בקנה מידה גדול. זאת לא בעיה חדשה והיא לא ייחודית רק למחלת נגיף הקורונה. מגפת הקורונה רק חשפה והדגישה עד כמה עמוקה הבעיה. כבר שני עשורים לפחות שההשקעה של תעשיית התרופות במחקר ופיתוח גדלה, אבל מספר הרכיבים הפעילים החדשים הולך וקטן באופן משמעותי. המחסור בעתודת תרופות חושף את הסיבות שמכבידות על תעשיית התרופות, ובהן גדילה בהוצאות השיווק והמכירות, תחרות מצד חברות הזנק (סטארט־אפ), שחיקה בביצועים הכספיים ופגיעה במוניטין.
האתגר המרכזי שניצב כיום בפני תעשיית התרופות הוא פיתוח תרופות חדשות למניעת וריפוי מחלות שכיום נחשבות לחשוכות מרפא. ואתגר זה רק מתעצם לנוכח מגמת המעבר לרפואה בהתאמה אישית. בדיקות אבחון וטיפולים שהיו מקובלים עד כה מתחלפים בהדרגה בגישות המתחשבות בנסיבות הרפואיות האישיות ובנטיות הגנטיות של כל מטופל או מטופלת. במילים אחרות: אם תחלה ענת בסרטן, היא לא תקבל טיפול כימותרפי או קרינתי קונבנציונלי כללי, אלא את הטיפול היעיל ביותר עבורה בהתאם למצבה ולגנטיקה שלה. אפשר להקביל את זה לטיפול במחלת נגיף הקורונה לעומת הטיפול שלו זקוקה התינוקת פּיה. מגפת הקורונה היא מצב חירום רפואי שפוגע באנשים בכל רחבי העולם בצורה דומה. לעומת זאת, התינוקת פּיה שאובחנה במחלת ניוון שרירים נדירה וזקוקה לתרופה מצילת חיים ומאוד יקרה (1.9 מיליון אירו), מייצגת את הצורך ברפואה מותאמת אישית, ואת הזכות העומדת לאדם לקבל טיפול רפואי ולא משנה כמה נדיר מצבו הרפואי (ולכן גם לא משתלם להשקעה מצד חברות התרופות).
איור 1: שינוי צורת החשיבה בתעשיית התרופות, מעבר מרפואה מסורתית
לרפואה בהתאמה אישית )מקור: ארתור ד. ליטל, עתיד הרפואה Arthur D. ;2017
)Little, The Future of Healthcare 2017
| Strategy & Organization, Quality, IT, HR, Governance | אסטרטגיה וארגון, איכות, מחשוב, משאבי אנוש, ממשל תאגידי |
| Analytics and Big Data | אנליטיקה ונתוני עתק (ביג דאטה) |
| Phone voice | שיחות טלפון |
| Pharmaceutical | חברות תרופות |
| Research & Development | מחקר ופיתוח |
| Production & | ייצור |
| Supply Chain | ושרשרת אספקה |
| Medical software/services | תוכנה/שירותים רפואיים |
| Plan | תיכון |
| Build | בנייה |
| Run | יישום |
| Integrate | הטמעה |
| P&S | מוצרים ושירותים |
| R&D | מו”פ |
| Medical devices & sensors | אביזרים וחיישנים רפואיים |
| Smart device | מכשירים חכמים |
| Marketing & Sales | שיווק ומכירות |
| Social media | מדיה חברתית |
| Web chat | צ’אט באינטרנט |
| Sales representative | נציגי מכירות |
| After Sales | שירות לאחר מכירה |
| Pharmacy | בית מרקחת |
| Medical throughout education | לימודי רפואה |
הגדלת ההשקעה בתהליכי מחקר ופיתוח מסורתיים, כפי שקורה היום על רקע מגפת הקורונה העולמית, לא תשפר באופן פלא את היעילות. השוק זקוק לטכנולוגיה חדשנית להאצת תהליכי המו”פ והיעילות התפעולית, וזאת באמצעות שיתופי פעולה עם חברות ביופארמה אחרות, חברות ביוטכנולוגיה קטנות, מכוני מחקר והאקדמיה.
ננואלקטרוניקה ובינה מלאכותית באות לעזרה
על מנת לשפר את יעילות המחקר והפיתוח מבלי להגדיל את העלויות, זקוקה תעשיית התרופות לצמצם תהליכים ידניים ולהחליפם בתהליכים אוטומטיים. דוגמה טובה להתקנים אלקטרונים זעירים היא אבות טיפוס של מעבדה־על־שבב, שהם שבבים זעירים המסוגלים להריץ מספר חסר תקדים של בדיקות במקביל ובכל קנה מידה. דוגמה נוספת היא שימוש בסוגי מידע שונים ממקורות שונים ליצירת מאגר ידע שבו ישתמשו אלגוריתמים מתקדמים לאיתור ולתיעדוף מועמדים בצורה יעילה ודינמית יותר לאורך התהליך. ומה על איברים מלאכותיים? או מודלים בהתאמה אישית למטופל על בסיס בינה מלאכותית ולמידת מכונה? הפיתוחים האלה יכולים לשמש לסינון המוצרים ובחירה רק באלה שיש להם את הסיכויים הגדולים ביותר לעבור את סדרת הניסויים הרפואיים הנדרשת לפני קבלת אישור לשיווק מסחרי. הניסויים הרפואיים עצמם מתמודדים עם חוסר יעילות משלהם. כבר עכשיו גיוס ומיון מטופלים למחקר הוא תהליך הגוזל זמן רב. למעשה, מחקר משנת 2018 שערכה CB Insights מצא כי 80 אחוז מהניסויים הרפואיים לא עומדים בלוחות הזמנים לגיוס למחקר בשל תהליך לא יעיל. גם כשכבר התחיל הניסוי הרפואי, המעקב אחרי היענות המטופלים לטיפול ולפרוטוקול המחקר הוא תהליך מסורבל ובזבזני. לעתים קרובות, המעקב נעשה באמצעות מילוי יומן בכתב יד, תהליך שרגיש מאוד לטעויות אנוש, ודורש שעות עבודה רבות מצד הצוות הרפואי. זאת ועוד, חברות ביטוח התחילו לדרוש הוכחה חד-משמעית ליעילות התרופה על מנת לקבל החזר כספי. בתגובה לאתגרים האלה, עברה תעשיית התרופות להתמקד במחקרים שבהם ייאסף מידע על היענות המשתתפים ללא צורך להגיע למרפאה. התקנים לבישים וכלי אנליטיקה על בסיס בינה מלאכותית הם שתי טכנולוגיות מפתח המשמשות בניסויים הרפואיים החדשים. למרות ששתיהן הבשילו מעבר לשלב ההתלהבות הראשונית והגימיק, חברות התרופות עדיין נרתעות מהן. הדור הבא של החיישנים בנקודת הטיפול וסמנים ביולוגיים דיגיטליים נמצא בשלבי פיתוח ויוסיף שכבת מידע חדשה שיכולה לשפר עוד יותר את תוצאות הניסויים הרפואיים ואת הטיפול הרפואי בהתאמה אישית. ברגע שתעשיית התרופות תתגבר על הרתיעה שלה, היא תגלה שבכוחן של הטכנולוגיות החדשות האלו להאיץ פיתוח מוצרים שלהם סיכוי גבוה מאוד לעבור את ניסויים קליניים ולקבל אישור לשימוש מסחרי.
ממקורות שונים המוזנים כולם למערכת אנליטיקה של נתוני עתק (ביג דאטה) « איור 2: תרשים המציג את המגוון והמורכבות של סוגי נתונים שונים
ומנועי בינה מלאכותית על מנת להשיג תשובות שיעזרו לקבל החלטות
מושכלות לגבי הטיפול הרפואי.
| Private data | מידע אישי |
| (local) | (מקומי) |
| Hospital | בית חולים |
| Private data (local) | מידע אישי |
| Home monitoring | ניטור בבית |
| Private data (local) | מידע אישי |
| Personalized drug fabrication | ייצור תרופות בהתאמה אישית |
| Multi Population Genomics | גנומיקה של אוכלוסיות |
| Real World Evidence | ראיות בשטח |
| Global Machine Learning Engine | מנוע למידת מכונה גלובלי |
| Revalidation Center | מרכז תיקוף מחדש |
| Private data (local) | מידע אישי |
| Doctor’s cabinet | התיק הרפואי |
ברגע שתרופה הגיעה לשלב הייצור המסחרי, התפוקה ומניעת זיהומים הן שני מדדי מפתח. חשוב מאוד למנוע חדירה של חומרים ביולוגיים בלתי־רצויים (DNA זר, חיידק וכדומה) בכל שלבי תהליך הייצור. בדרך כלל מנוטר העומס המיקרוביאלי הזה על ידי לקיחת דגימות ובדיקתן במעבדה או בכלים מתאימים בסמוך לפס הייצור. גם כאן התקנים אלקטרונים זעירים וזולים יותר, כמו חיישני DNA או יונים ומיקרוסקופים־על־שבב או חופשיים, יכולים לשפר את יעילות ואיכות הטיפול. כמו כן, הטכנולוגיות החדשות האלו מאפשרות ניטור במקור מבלי להשפיע על המוצר המנוטר: שני יתרונות שהופכים למשמעותיים עוד יותר בתחום הטיפול התאי בהתאמה אישית שבה מוקצה ביו ריאקטור ייעודי לכל מטופל. פירושה של גישת ההתאמה האישית הוא גם כמויות קטנות ומחיר מאמיר בשל תהליך הבדיקה ההכרחי שנעשה באופן הידני, גוזל זמן רב ומאריך את לוחות הזמנים, למרות שקיצור פרק הזמן ממחט עד מחט – מלקיחת דגימת הדם ועד לתחילת הטיפול – יכול להציל חיים.
טכנולוגיית השבבים הבשילה מספיק כדי להסיט את המאמץ בפיתוח טכנולוגיות ניתוח תהליכים מורכבים (עומס מיקרוביאלי: תאים, DNA, חלבונים, יונים וכן הלאה) אל עבר בדיקה במקור, בסמוך לקו הייצור ובמעבדה חיצונית.
| ON-LINE | דגימה אוטומטית |
| INLINE | דיגום רציף |
| FLOW -> | תהליך |
| OFF-LINE | מעבדה חיצונית |
| AT-LINE | עמדת בדיקה |
שותפויות ושיבוש
את כל החידושים שתוארו לעיל אפשר לפרק למקצי חדשנות הדרגתית בטווח הקצר עד בינוני, על בסיס טכנולוגיות בשלות שרק מחכות לשימוש רחב יותר. אז נוכל להרשות לעצמנו לחלום על השלב שבו תתרחש העמקת הסינרגיה בין ענף הננו אלקטרוניקה ותעשיית התרופות. שערו בנפשכם ‘תאום דיגיטלי’ שבעזרתו אפשר יהיה לבנות פרופיל של התנהגות המטופלים והנסיבות הרפואיות בסביבה וירטואלית כשכבת מידע פנוטיפי-ביומטרי נוספת, בנפרד מהמיפוי הגנטי. ואת הגישה הזאת יוכלו להשלים התקני איבר־על־שבב כמו לב או ריאות מלאכותיים, ליצירת מודלים שעליהם יהיה אפשר להריץ סימולציות לפני מתן תרופה או טיפול למטופלים עצמם. כמו כן, נרשמת התקדמות משמעותית בתחום המכשירים הרפואיים הבליעים: התקנים אלקטרוניים זעירים שלאחר בליעתם עוברים במעיים ומשמשים לאבחון ולטיפול. ובתחום הגנומיקה יכולים התקנים אלקטרונים זעירים להוזיל עלויות ולשפר את הדיוק והיעילות של מיפוי והנדסה גנטיים. כל זה יאפשר לנו גם להתקדם לדור הבא של טיפולים שאינם תרופתיים, כמו גירוי חשמלי של עצבי תנועה, שיכולים לחסוך נטילת תרופות ולייצר איברים ביוניים חלופיים.
איור 3: טכנולוגיית השבבים הבשילה מספיק כדי להסיט את המאמץ בפיתוח טכנולוגיות
ניתוח תהליכים מורכבים )עומס מיקרוביאלי: תאים, DNA , חלבונים, יונים וכן הלאה( אל עבר
בדיקה במקור, בסמוך לקו הייצור ובמעבדה חיצונית.
תרחישי השיבוש האלה ואחרים נמצאים במוקד המחקר של אוניברסיטאות ומכוני מחקר, חברות, חברות ספין־אוף וחברות הזנק (סטארט־אפ). בבלגיה, השיגו imec, אוניברסיטת UZ Gasthuisberg Leuven, VIB וחברות הספין־אוף שלהן התקדמות משמעותית בתחום. והבולטת ביותר בתחום היא האוניברסיטה החופשית של בריסל, שסביב מרכז הביוטכנולוגיה שלה בשרלרואה, נבנה אקוסיסטם תוסס של חברות הזנק כתוצאה מכמה מהלכי ספין אוף מוצלחים. במילים אחרות, כל הרכיבים הנחוצים ליצירת שיתופי פעולה טכנולוגיים ועסקיים כבר קיימים באזור ששטחו קטן מעמק הסיליקון. זאת אחת הסיבות שאני נרגשת ואופטימית לגבי עתיד שיתוף הפעולה בין ענפי הטכנולוגיה והתרופות. מגמות השינוי שבהן כבר אפשר להבחין בשנים האחרונות רק מחזקות את התחושה הזאת. עד לאחרונה שותפיי ואני הרגשנו כמו שליחים שנשלחו להפיץ את פירות המחקר שלנו לבעלי עניין מהתעשייה. אבל רק לאחרונה, כשחברות תרופות התחילו לפנות אלינו מיוזמתן, הבנו שהגענו לנקודת ציון ואולי אף שינוי. בשנים האחרונות, ביקרו עוד ועוד חברות תרופות ב־imec כדי ללמוד על הפיתוחים האחרונים ומפות הדרכים שלנו בתחום הננו אלקטרוניקה לענף מדעי החיים, וממש לאחרונה התחלנו לחתום על חוזי שיתוף פעולה עם התעשייה. הקהילה הרפואית מתחילה להכיר בתועלת ובחשיבות של תחום הבריאות הדיגיטלית. תעשיית התרופות עדיין מתקשה לנצל את ההזדמנויות האלו, וזה לא ישתנה עד שלא תפנים כי עליה לשנות את פניה. המעבר לדיגיטל, לצד תהליכים אוטומטיים חכמים בתהליך ייצור ושותפויות נכונות, יכולים לעזור לחברות לקצר את זמן פיתוח תרופות חדשות והבאתן לשוק.
פרופ’ ליסבת’ לאגה (Liesbet Laga)
